شیمیدانان روش جدیدی برای ساخت مراکز گاما کایرال بر روی اسیدهای کربوکسیلیک ساده ایجاد کردند

اصطلاح کایرال به نوعی عدم تقارن اشاره دارد که به برخی از ترکیبات شیمیایی اجازه می دهد تا به اشکال چپ دست و راست دست وجود داشته باشند. اغلب، تنها یکی از این اشکال دارای فعالیت بیوشیمیایی مطلوب است، اما برای شیمیدانان مصنوعی، واکنش‌های انتخابی استریو – آنهایی که فقط شکل مورد نظر را ایجاد می‌کنند – تقریبا همیشه چالش برانگیز هستند.

روش جدید چیزی را که غیرممکن بود به جز در موارد باریک امکان‌پذیر می‌کند: ایجاد یک مرکز عدم تقارن کایرال در موقعیتی سخت به نام موقعیت “گاما” روی اسید کربوکسیلیک حلقوی.

جین کوان یو، دکتری، فرانک و برتا هاپ، پروفسور شیمی و بریستول مایرز اسکویب، نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «این رویکرد دسترسی بی‌سابقه و نسبتاً آسانی به مجموعه وسیعی از کربوسیکل‌های کایرال ارائه می‌کند که ساختارهای ممتازی برای برنامه‌های کشف دارو در صنعت داروسازی هستند. کرسی وقفی در شیمی در تحقیقات اسکریپس.

یک روش بالقوه ارزشمند اما دست نیافتنی

توسعه داروها با مولکول‌های کوچک یا سایر محصولات شیمیایی معمولاً شامل ساخت صدها یا هزاران ترکیب می‌شود که هر کدام نشان‌دهنده تنوع در یک موضوع ساختاری مرکزی است. هنگامی که این “کتابخانه” از ترکیبات ساخته شد، آنها به روش روش برای فعالیت بیولوژیکی یا شیمیایی مورد نظر آزمایش می شوند. به این ترتیب، توسعه دهندگان می توانند بهترین ترکیب را برای اصلاح بیشتر به صفر برسانند. طبیعتاً شیمیدانان در ساخت این کتابخانه‌ها و ساخت انواع اصلاح‌شده‌تر، می‌خواهند تکنیک‌های آسان و همه‌کاره‌ای برای ساخت و اصلاح مولکول‌ها داشته باشند. اما در حالی که ابزارهای آن‌ها در طول سال‌ها بسیار بهبود یافته‌اند، برخی از انواع تبدیل‌های مولکولی، علی‌رغم ارزش آشکاری که دارند، اساسا غیرقابل انجام باقی مانده‌اند. ساخت مرکز کایرال گاما با استفاده از اسیدهای کربوکسیلیک در دسترس یکی از این موارد بوده است که تلاش‌های آزمایشگاه‌های شیمی مصنوعی برجسته را به چالش می‌کشد.

موفقیت آزمایشگاه یو به توسعه مولکول های “لیگاند” ویژه ای وابسته بود که حاوی عناصر ساختاری اگزازولین و پیریدون بودند. مولکول های لیگاند به رساندن کاتالیزور واکنش به نقطه مناسب در ترکیب اولیه کمک می کنند. در این حالت، آنها به یک نقطه از اسید کربوکسیلیک آغازین – که حاوی حلقه‌ای متشکل از اتم‌های کربن است – می‌چسبند و یک اتم پالادیوم شکستن پیوند را به موقعیت گامای دور در سمت دیگر حلقه هدایت می‌کنند. اثر این است که یک اتم هیدروژن از اتم کربن ستون فقرات در نقطه مورد نظر حذف می‌شود و به خوشه جدیدی از اتم‌ها اجازه می‌دهد تا به کربن پیوند بخورند – بنابراین به روشی دقیق به مولکول پیچیدگی اضافه می‌کنند.

این نوع واکنش “فعال سازی CH” نامیده می شود و در طول دهه گذشته، یو و تیمش روش های فعال سازی CH مشابهی را برای ساخت مراکز کایرال در موقعیت های “آلفا” و “بتا” روی اسیدهای کربوکسیلیک گزارش کرده اند.شیمیدانان قدرت و تطبیق پذیری روش جدید خود را با استفاده از آن برای ایجاد مراکز گاما کایرال بر روی طیف گسترده ای از ترکیبات شروع کننده اسید کربوکسیلیک نسبتا ساده که حاوی حلقه هایی از پنج تا هشت اتم کربن هستند، نشان دادند. در یک مورد، آنها به سنتز تک مرحله ای یک نسخه کایرال از یک مولکول داروی سرطان به نام مهارکننده HDAC دست یافتند – که روش سنتز استاندارد و ثبت اختراع آن نیازمند 10 مرحله و جداسازی پرهزینه برای به دست آوردن نمونه های خالص از چپ دست یا راست است. فرم دستی