شیمیدانان Scripps Research با الهام از آنچه آنزیم‌های کبدی انسان می‌توانند انجام دهند، مجموعه جدیدی از واکنش‌های سنتز آلی کاتالیز شده با مس را برای ساخت و اصلاح مواد دارویی و سایر مولکول‌ها ایجاد کرده‌اند. انتظار می رود که واکنش های جدید به طور گسترده در کشف و بهینه سازی دارو و همچنین در سایر صنایع مبتنی بر شیمی استفاده شود.
شیمیدانان در مطالعه خود که نشان دادند که روش های جدید آنها را می توان برای انجام دو تغییر -به نام های هیدروژن زدایی و لاکتونیزاسیون در دسته وسیعی از ترکیبات اولیه ارزان قیمت استفاده کرد. . واکنش‌ها فقط به یک کاتالیزور ساده مبتنی بر مس نیاز دارند، در حالی که واکنش‌های مرتبط معمولاً به روش‌های بسیار پیچیده‌تر و گران‌تری نیاز دارند اگرچه این نوع خاص واکنش قبلاً با هیچ روش سنتز آلی غیرقابل دسترسی بود.
جین کوان یو، نویسنده ارشد این مطالعه، دکتر فرانک و برتا هاپ، پروفسور شیمی و صندلی موقوفه بریستول مایرز اسکویب، می‌گوید: «این رویکرد دو حالته جدید می‌تواند به ویژه برای اصلاحات و تنوع محصولات طبیعی و مولکول‌های دارویی در مراحل آخر مفید باشد. در شیمی در تحقیقات اسکریپس.
اولین نویسندگان این مطالعه، شاپنگ ژو، دانشیار پژوهشی فوق دکترا، و دکتر آنابل ژانگ، دانشجوی دکترا، هر دو در آزمایشگاه یو در طول مطالعه بودند.
هدف اولیه این تحقیق یافتن روشی جدید و بهتر برای آنچه شیمیدانان فعالسازی کربن-هیدروژن (CH) می نامند، بود، که در آن یک اتم هیدروژن بر روی ستون فقرات کربن یک ترکیب آلی جدا شده و با چیز دیگری جایگزین می شود – یک چیز ارزشمند. ابزاری برای سنتز دارو
در این مورد، آزمایشگاه Yu – که دارای سابقه نوآوری در شیمی فعال سازی CH است – به دنبال راه بهتری برای انجام فعال سازی CH بود که هیدروژن را با اتم اکسیژن جایگزین می کند. این یک دگرگونی رایج در ساخت یا اصلاح مولکول‌های فعال بیولوژیکی است، اگرچه شیمیدان‌ها روش‌های آزمایشگاهی برای انجام آن نداشته‌اند که آنطور که می‌خواهند ساده، مستقیم و مفید باشد.
یو و تیمش برای الهام به طبیعت نگاه کردند، به ویژه آنزیم های سیتوکروم P450، که در بیشتر موجودات زنده یافت می شوند و به پاکسازی مولکول های سمی بالقوه در کبد انسان کمک می کنند. آنزیم های سیتوکروم P450 واکنش های اکسیژن در برابر هیدروژن را بسیار کارآمد انجام می دهند. برخی از این آنزیم‌ها توانایی بیشتری برای کاتالیز کردن فرآیند حذف هیدروژن متفاوتی به نام هیدروژناسیون دارند که می‌تواند برای جدا کردن هیدروژن‌ها از دو کربن به طور همزمان استفاده شود و به اتم‌های دیگر – یا خوشه‌هایی از اتم‌ها – اجازه جایگزینی آنها را بدهد. شیمیدانان هدف بلندپروازانه خود را یافتن یک روش سنتز آلی عمومی برای انجام واکنش اکسیژن رسانی یا هیدروژن زدایی، همانطور که این آنزیم های همه کاره “دو وجهی” در سلول های زنده انجام می دهند، تعیین کردند.
پس از ماه‌ها آزمایش، تیم یو دریافتند که از طریق دگرگونی‌های شیمیایی مشابه آنچه که توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 دووجهی انجام می‌شود، می‌توانند به طور مؤثر ترکیباتی به نام آمیدهای اولیه غیراشباع بسازند – کلاسی که شامل مولکول‌های دارویی زیادی است – با هیدروژن زدایی از ترکیبات اولیه ارزان قیمت به نام متوکسی آمیدها برای کاتالیزور، آنها فقط به فلوراید مس نیاز داشتند – همچنین ارزان و آسان برای استفاده.
در حالی که شیمیدانان وسعت روش جدید هیدروژن زدایی خود را با استفاده از ترکیبات اولیه مختلف بررسی می کردند، مقادیر کمی از نوعی مولکول به نام لاکتون را مشاهده کردند که نشان می دهد یک واکنش اکسیژن رسانی رخ داده است. در نهایت، آنها قادر به تعیین شرایط واکنشی بودند که این اکسیژن‌سازی یا “لاکتونیزاسیون” را نسبت به هیدروژن زدایی مطلوب می‌کرد. به عبارت دیگر، مانند آنزیم‌های دووجهی که از آنها الهام گرفته بودند، می‌توانستند کنترل کنند که آیا رویکردشان به یک مسیر واکنش منجر می‌شود یا دیگری.
این تیم تطبیق پذیری قابل توجه این مجموعه از واکنش ها را با استفاده از آن برای اصلاح – از طریق هیدروژن زدایی یا لاکتونیزاسیون، یا هر دو – – طیف گسترده ای از ترکیبات اولیه، از جمله داروی عصبی والپروئیک اسید و داروی کاهش دهنده کلسترول جمفیبروزیل را نشان دادند. (اصلاحات مولکول های پیچیده موجود برای ایجاد انواع بالقوه بهتر، یک تکنیک رایج کشف دارو و بهینه سازی است.)
